Οι τακτικοί αναγνώστες του «ΒημαScience» θα θυμούνται τον καθηγητή Βιολογίας και Βιοφυσικής του Πανεπιστημίου Johns Ηopkins κ.Ευάγγελο Μουδριανάκη, ο οποίος στις αρχές του 2007 μάς είχε μεταφέρει την πείρα 40 χρόνων ενασχόλησης με το DΝΑ και είχε εξηγήσει ότι η δυναμική του σχετίζεται με την ύπαρξη της ζωής*. Την ερχόμενη Τετάρτη ο κ. Μουδριανάκης θα τιμηθεί για το σύνολο της ερευνητικής προσφοράς του με το Αριστείο Μποδοσάκη. Θα είναι ο τέταρτος κατά σειράν βραβευμένος με το Αριστείο Μποδοσάκη, το οποίο δίνεται κάθε δύο χρόνια σε καταξιωμένους έλληνες επιστήμονες.

- Στην προηγούμενη κουβέντα μαςείχατε παρομοιάσει το DΝΑ με μια μουσική παρτιτούρα.Ισχύει και σήμερα αυτή η παρομοίωση;

«Ασφαλώς! Οπως ισχύει και ό,τι άλλο είχαμε πει τότε: ότι δηλαδή κάθε είδος οργανισμού που υπάρχει στον πλανήτη μας προκύπτει από την εκτέλεση της συμφωνίας που είναι γραμμένη στην κληρονομική παρτιτούρα των κυττάρων του και πως, αν η συμφωνία είναι γραμμένη σε ένα CD, διαφορετικό μέρος της συμφωνίας πρέπει να παιχθεί σε κάθε όργανο. Είχαμε δηλαδή τονίσει ότι, αν και όλα τα κύτταρα διαθέτουν ολόκληρη τη γενετική πληροφορία (το σύνολο δηλαδή του DΝΑ), δεν αξιοποιούν από αυτήν παρά μόνο όση τους χρειάζεται για να επιτελέσουν την ειδική λειτουργία τους. Ετσι, διαφορετικά γονίδια εκφράζονται στο ήπαρ που πρέπει να αποτοξινώσει τον οργανισμό μας και διαφορετικά στους πνεύμονές μας που πρέπει να ανταλλάξουν τα αέρια της αναπνοής. Αυτή η διαφορική έκφραση των γονιδίων επιτυγχάνεται μέσω δομικών διαφοροποιήσεων της αρχιτεκτονικής του γονιδιώματος».

- Ολο λοιπόν το ζήτημα της ανθρώπινης ανάπτυξης,και τελικά ύπαρξης,ανάγεται στο πού και πότε θα παιχθεί ένα συγκεκριμένο μουσικό κομμάτι;

«Μπορούμε να το θέσουμε και έτσι! Σκεφθείτε το: ένας ενήλικος οργανισμός είναι 70 κιλά οργανωμένων συνοικιών κυττάρων τα οποία ξεκίνησαν από ένα γονιμοποιημένο ωάριο, από ένα κοινό DΝΑ. Ολες αυτές οι διαφορετικές μορφολογίες, όλες οι ιδιαιτερότητες στη φυσιολογία ξεκίνησαν από αυτό το DΝΑ. Αν σκεφτεί τώρα κανείς πώς είναι το DΝΑ, διαπιστώνει ότι είναι αδύνατο από μόνο του να δημιουργήσει μια τέτοια πολυπλοκότητα».

- Τι εννοείτε;

«Εννοώ ότι το DΝΑ είναι κρυμμένο μέσα σε γειτονιές πρωτεϊνών (που ονομάζονται οκταμερή των ιστονών) και έτσι σαν χρωματίνη είναι σφιχτά πακεταρισμένο μέσα στο χρωμόσωμα. Η δυνατό τητα αλλαγής των βάσεών του λοιπόν είναι και αυτή περιορισμένη για λόγους χωροταξίας και όχι μόνο. Ετσι, πρέπει να υπάρχει ένας άλλος τρόπος που να επιτρέπει στο DΝΑ να ενδύεται διαφορετικούς ρόλους. Φανταστείτε το, αν και δεν είναι η καλύτερη δυνατή παρομοίωση, σαν μια ωραία κυρία η οποία ντύνεται διαφορετικά για να πάει στην όπερα, διαφορετικά για να δει τις φίλες της και διαφορετικά για το γυμναστήριο. Οι διαφορετικές ενδυμασίες έχουν ως αποτέλεσμα διαφορετική λειτουργικότητα. Αντίστοιχα, οι κατά τόπο και χρόνο αλλαγές των πρωτεϊνών που δένονται στο DΝΑ και τη χρωματίνη διαφοροποιούν και τη λειτουργικότητα των γονιδίων».

- Τι είδους είναι αυτές οι αλλαγές,οι «διαφορετικές ενδυμασίες»;

«Είναι αλλαγές που γίνονται ενδοκυτταρικά και διαφοροποιούν το άμεσο μικροπεριβάλλον του DΝΑ. Πρόκειται για σήματα, για ένα είδος σημαιοστολισμού των ιστονών οι οποίες αποκτούν μεθυλομάδες ή ακετυλομάδες ή φωσφορυλομάδες, πράγμα το οποίο επιφέρει τοπικές αλλαγές στη χωροταξία των λειτουργικών γονιδίων και επιδρά στην έκφρασή τους. Η συνειδητοποίηση αυτών των διεργασιών έχει επιφέρει μια νέα κατανόηση σχετικά με το πώς προκύπτει η κυτταρική διαφοροποίηση, η δημιουργία ιστών και πώς ρυθμίζεται η όλη φυσιολογία ενός οργανισμού. Χρειάζεται να τονισθεί εδώ ότι οι αλλαγές στην αλληλουχία των βάσεων

Ο καθηγητής κ. Ευάγγελος Μουδριανάκης

του DΝΑ (οι μεταλλάξεις δηλαδή) είναι σχετικά σπάνιες (ευτυχώς) και μη αναστρέψιμες. Ο σημαιοστολισμός της χρωματίνης όμως είναι δυνητικά αναστρέψιμος ακόμη και μέσα στον κύκλο ζωής του κυττάρου».

- Μπορείτε να μας δώσετε ένα παράδειγμα καθοριστικών επιγενετικών αλλαγών; «Ισως το πιο καλό παράδειγμα επιγενετικών αλλαγών είναι η κυτταρική διαφοροποίηση η οποία παρατηρείται κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης ενός εμβρύου, όπου από το γονιμοποιημένο ωάριο προκύπτουν πρώτα τα ολοδύναμα κύτταρα και στη συνέχεια οι διάφορες πολυδύναμες κυτταρικές σειρές, από τις οποίες προκύπτουν τελικά οι διαφοροποιημένοι ιστοί και τα όργανα. Θα είχε ίσως ενδιαφέρον να το δούμε αυτό κάπως λεπτομερέστερα. Εστω λοιπόν ο τύπος “Α” είναι μια αρχική γενιά κυττάρων. Από τις διαιρέσεις της προκύπτουν δύο υποπληθυσμοί: ο Α1 ο οποίος διατηρεί τις ιδιότητες της αρχικής και ο Α2 ο οποίος διαφοροποιείται ελαφρά και συνεχίζει τον πολλαπλασιασμό από τον οποίο προκύπτει μια κλωνική επέκταση (clonal expansion του Α2). Από το ίδιο δηλαδή γενετικό υλικό έχουμε πάρει δύο ομάδες κυττάρων που διαφέρουν επειδή έχουν συμβεί επιγενετικές αλλαγές στη χρωματίνη. Να σημειώσουμε εδώ ότι ο υποπληθυσμός Α1 αποτελεί τα βλαστικά κύτταρα, την αρχική παρακαταθήκη κυττάρων, ενώ από τον υποπληθυσμό Α2 θα προκύψουν νέες ομάδες διαφοροποιημένων κυττάρων στη συνέχεια. Δηλαδή, από τον Α2 θα πάρουμε και πάλι δύο νέους υποπληθυσμούς κυττάρων, εκ των οποίων ο ένας θα αποτελεί τα βλαστικά του επόμενου σταδίου και ούτω καθεξής έως την τελική ιστογένεση».

-Πώς αλλάζει η θεώρησή μας για το τι είναι όργανο με βάση τα παραπάνω;

«Μπορούμε πια να πούμε ότι ένα όργανο είναι το προϊόν πολλαπλών κλωνικών επεκτάσεων σε τόπο και χρόνο. Να θυμίσω ότι όλα αυτά ξεκίνησαν από αλλαγές στις ιστόνες και όχι στο DΝΑ. Να τονίσουμε επίσης ότι είναι σχεδόν απίθανο να αναστραφεί μια μετάλλαξη (αλλαγή στην αλληλουχία του DΝΑ) μέσα στον χρόνο ζωής ενός οργανισμού. Αντίθετα, οι πρωτεϊνικές αλλαγές της χρωματίνης είναι αρχικά αναστρέψιμες. Αν και καθώς βαθμιαία διαφοροποιείται ένας πληθυσμός κυττάρων τόσο δυσκολότερα γίνεται η αντίθετη πορεία. Αυτό άλλωστε είναι μια εξήγηση του μικρού ποσοστού επιτυχίας των προσπαθειών κλωνοποίησης ανώτερων οργανισμών από ώριμα κύτταρα».

- Σε τι βαθμό κληρονομούνται οι επιγενετικές αλλαγές;

«Πρόκειται για ένα καίριο ερώτημα, το οποίο αποτελεί και σημείο αντιπαράθεσης των επιστημόνων. Γνωρίζουμε ότι ο πολλαπλασιασμός του DΝΑ είναι ημισυντηρητικός, δηλαδή η διπλή έλικα ανοίγει και καθεμιά από τις δύο παλιές υπομονάδες της λειτουργεί σαν ακριβές καλούπι για τη σύνθεση νέου DΝΑ. Στο τέλος, καθεμιά από τις δύο διπλές έλικες που έχουν προκύψει από τον πολλαπλασιασμό περιέχει μια παλιά και μια νέα υπομονάδα. Αυτή η πιστότητα αντιγραφής του DΝΑ έχει περιγραφεί με την κλασική φράση των Watson και Crick στο τέλος της ιστορικής δημοσίευσής τους το 1953. Η πιστότητα αυτή οφείλεται στα ένζυμα (DΝΑ πολυμεράσες) που ανακάλυψε ο νομπελίστας Αrthur Κornberg. Χάρη στις ιδιότητες των πολυμερασών το δομικό γονιδίωμα περνάει από γενιά σε γενιά ουσιαστικά εντελώς αναλλοίωτο. Τα λειτουργικό γονιδίωμα, όμως, αυτό που δίνει ταυτότητα σε κάθε κυτταρικό τύπο, είναι αποτέλεσμα του δυναμικού σημαιοστολισμού της χρωματίνης και αρχικά των ιστονών. Στις ιδιαιτερότητες του λειτουργικού γονιδιώματος οφείλονται οι ιδιαιτερότητες καθενός από εμάς, ακόμη και όταν συγκρίνουμε μονοζυγωτικά δίδυμα. Επίσης μας δίνει μια σχετική απελευθέρωση από τον σκληρό γονιδιακό μοιρολατρισμό. Είναι ακριβώς αυτή η ιδιότητα της βιολογίας που μας δίνει τη δυνατότητα της βιολογικής ιδιομορφίας, μας κάνει ελεύθερους».

- Σχετίζονται οι επιγενετικές αλλαγές με νόσους;

«Παρακαλώ, ας μου επιτραπεί να μακρηγορήσω λίγο για να αποφύγω λανθασμένα μηνύματα. Θεωρούμε “υγιή κατάσταση” ενός οργανισμού τον φαινότυπο που προκύπτει από ένα ισοζύγιο μεταβολικών διαδικασιών που έχουν επιλεχθεί κατά τη μακρά πορεία της εξέλιξης. Οποιαδήποτε απόκλιση από αυτό το βελτιστοποιημένο μεταβολικό ισοζύγιο μας δίνει έναν φαινότυπο που τον ονομάζουμε “ασθένεια”. Ευτυχώς οι περισσότερες τέτοιες αποκλίσεις έχουν ελαφρά αποτελέσματα και μόνο ένα μικρό μέρος τους μας δίνει σοβαρούς φαινοτύπους, όπως ο διαβήτης, τα διάφορα είδη καρκίνου, νευρολογικές ασθένειες κτλ. Αν δεχθούμε λοιπόν ότι η δυσλειτουργία του λειτουργικού γονιδιώματος οδηγεί σε αυτό που λέμε ασθένεια, η απάντηση στην ερώτησή σας είναι φανερή. Το πλείστον των γνωστών ασθενειών (αλλά όχι όλες) ξεκινά από επιγενετικές αλλαγές. Μερικά συγκεκριμένα παραδείγματα ασθενειών που έχουν ταυτιστεί με επιγενετικές σημάνσεις είναι ο διαβήτης, ο καρκίνος του παγκρέατος αλλά και του παχέος εντέρου, θραύσεις χρωμοσωμάτων, νευροφυσιολογικές αλλοιώσεις.

Να κλείσω προς το παρόν με ένα ελπιδοφόρο μήνυμα: φαρμακολογικές εξελίξεις που θα παρεμβαίνουν θετικά ή αρνητικά στις επιγενετικές ρυθμίσεις της χρωματίνης θα ανοίξουν νέους ορίζοντες πρόληψης ή και ίασης ασθενειών».

* http://www. tovima. gr/default. asp? pid=46&ct=33&artΙd=161829&dt=04/ 02/2007

Ιωάννα Σουφλερή